Dinorfina

As dinorfinas (Dyn) son unha clase de péptidos opiáceos que se orixinan a partir da proteína precursora prodinorfina. Cando a prodinorfina é cortada durante o seu procesamento pola proproteína convertase 2 (PC2), libéranse diversos péptidos activos: dinorfina A, dinorfina B e α/β-neoendorfina.^[1] A despolarización dunha neurona que contén prodinorfina estimula o procesamento pola PC2, o cal ocorre dentro de vesículas sinápticas na terminal presináptica.^[2] Ocasionalmente, a prodinorfina non se procesa completamente, o que leva á liberación da chamada “dinorfina grande”. A “dinorfina grande” é unha molécula de 32 aminoácidos que contén dinorfina A e dinorfina B.^[3]

As dinorfinas A e B e a dinorfina grande conteñen todas unha alta proporción de residuos de aminoácidos básicos, especialmente lisina e arxinina (29,4 %, 23,1 % e 31,2 % de residuos básicos, respectivamente), así como moitos residuos hidrófobos (41,2 %, 30,8 % e 34,4 % de residuos hidrófobos, respectivamente).^[4] Aínda que as dinorfinas se atopan amplamente distribuídas no sistema nervioso central, teñen as maiores concentracións no hipotálamo, bulbo raquídeo, ponte de Varolio, mesencéfalo e medula espiñal.^[5] As dinorfinas almacénanse en grandes cantidades en vesículas de centro denso (de 80-120 nm de diámetro) que son considerablemente máis grandes que as vesículas que almacenan neurotransmisores. Estas grandes vesículas de centro denso diferéncianse das pequenas vesículas sinápticas en que cómpre un estímulo máis intenso e prolongado para causar que estas grandes vesículas liberen o seu contido na fenda sináptica. O almacenamento de vesículas de centro denso é característico do almacenamento dos péptidos opiáceos.^[6]

As primeiras pistas sobre a funcionalidade das dinorfinas procede dos traballos de Goldstein et al.^[7] sobre péptidos opiáceos. Este grupo de investigadores descubriron un péptido opiáceo endóxeno na glándula pituitaria porcina que era difícil de illar. Ao secuenciaren os 13 primeiros aminoácidos do péptido, crearon unha versión sintética do péptido cunha potencia similar á do péptido natural. Goldstein et al.^[7] aplicaron o péptido sintético ao músculo lonxitudinal do íleo do coello de Indias e atoparon que era un péptido opiáceo extraordinariamente potente. O péptido denominouse dinorfina (do grego dynamis, que signific 'poder') para salientar a súa potencia.^[7]

As dinorfinas exercen os seus efectos principalmente a través do receptor opiáceo κ (KOR), un receptor acoplado á proteína G. Identificáronse dous subtipos de KORs: K1 e K2.^[3] Aínda que o KOR é o receptor primario de todas as dinorfinas, os péptidos teñen afinidade tamén polo receptor opiáceo μ (MOR), o receptor opiáceo δ (DOR) e o receptor de glutamato tipo ácido N-metil-D-aspártico (NMDA).^[6][8] Diferentes dinorfinas mostran diferentes selectividades de receptor e potencias nos receptores. A dinorfina grande e a dinorfina A teñen a mesma selectividade polo KOR humano, pero a dinorfina A é máis selectiva para o KOR que para o MOR e o DOR que a dinorfina grande. A dinorfina grande é máis potente nos KORs que a dinorfina A. Tanto a dinorfina grande coma a dinorfina A son máis potentes e selectivas que a dinorfina B.^[9]

1. ↑ Day R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I (xaneiro de 1998). "Prodynorphin processing by proprotein convertase 2. Cleavage at single basic residues and enhanced processing in the presence of carboxypeptidase activity". J. Biol. Chem. 273 (2): 829–36. PMID 9422738. doi:10.1074/jbc.273.2.829. 
2. ↑ Yakovleva T, Bazov I, Cebers G, Marinova Z, Hara Y, Ahmed A, Vlaskovska M, Johansson B, Hochgeschwender U, Singh IN, Bruce-Keller AJ, Hurd YL, Kaneko T, Terenius L, Ekström TJ, Hauser KF, Pickel VM, Bakalkin G (outubro de 2006). "Prodynorphin storage and processing in axon terminals and dendrites". FASEB J. 20 (12): 2124–6. PMID 16966485. doi:10.1096/fj.06-6174fje. 
3. ↑ ^{3,0 3,1} Nyberg F, Hallberg M (2007). "Neuropeptides in hyperthermia". Neurobiology of Hyperthermia. Prog. Brain Res. Progress in Brain Research 162. pp. 277–93. ISBN 978-0-444-51926-9. PMID 17645924. doi:10.1016/S0079-6123(06)62014-1. 
4. ↑ Marinova Z, Vukojevic V, Surcheva S, Yakovleva T, Cebers G, Pasikova N, Usynin I, Hugonin L, Fang W, Hallberg M, Hirschberg D, Bergman T, Langel U, Hauser KF, Pramanik A, Aldrich JV, Gräslund A, Terenius L, Bakalkin G (xullo de 2005). "Translocation of dynorphin neuropeptides across the plasma membrane. A putative mechanism of signal transmission". J. Biol. Chem. 280 (28): 26360–70. PMID 15894804. doi:10.1074/jbc.M412494200. 
5. ↑ Goldstein A, Ghazarossian VE (outubro de 1980). "Immunoreactive dynorphin in pituitary and brain". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77 (10): 6207–10. Bibcode:1980PNAS...77.6207G. PMC 350244. PMID 6108564. doi:10.1073/pnas.77.10.6207. 
6. ↑ ^{6,0 6,1} Drake CT, Chavkin C, Milner TA (2007). "Opioid systems in the dentate gyrus". The Dentate Gyrus: A Comprehensive Guide to Structure, Function, and Clinical Implications. Prog. Brain Res. Progress in Brain Research 163. pp. 245–63. ISBN 978-0-444-53015-8. PMID 17765723. doi:10.1016/S0079-6123(07)63015-5. 
7. ↑ ^{7,0 7,1 7,2} Goldstein A, Tachibana S, Lowney LI, Hunkapiller M, Hood L (decembro de 1979). "Dynorphin-(1-13), an extraordinarily potent opioid peptide". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76 (12): 6666–70. Bibcode:1979PNAS...76.6666G. PMC 411929. PMID 230519. doi:10.1073/pnas.76.12.6666. 
8. ↑ Lai J, Luo MC, Chen Q, Ma S, Gardell LR, Ossipov MH, Porreca F (decembro de 2006). "Dynorphin A activates bradykinin receptors to maintain neuropathic pain". Nat. Neurosci. 9 (12): 1534–40. PMID 17115041. doi:10.1038/nn1804. 
9. ↑ Merg F, Filliol D, Usynin I, Bazov I, Bark N, Hurd YL, Yakovleva T, Kieffer BL, Bakalkin G (abril de 2006). "Big dynorphin as a putative endogenous ligand for the kappa-opioid receptor". J. Neurochem. 97 (1): 292–301. PMID 16515546. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.03732.x.